Setelah menghancurkan Bumi bertahun-tahun yang lalu, ras alien Gauna telah mengejar sisa-sisa umat manusia yang, setelah lolos, melarikan diri melintasi galaksi dengan sejumlah kapal benih raksasa. Pada tahun 3394, Nagate Tanikaze muncul dari pengasingan seumur hidupnya jauh di bawah kapal benih Sidonia untuk mencari makanan di tingkat atas, hanya untuk mendapati dirinya terseret ke dalam peristiwa yang berlangsung tanpa sepengetahuannya.

Ketika Gauna memulai serangan mereka di Sidonia, terserah Tanikaze dengan bantuan sesama tentara dan teman-temannya Shizuka Hoshijiro, Izana Shinatose, dan Yuhata Midorikawa untuk mempertahankan harapan terakhir umat manusia untuk bertahan hidup, dan mengalahkan musuh alien mereka. Sidonia no Kishi mengikuti Tanikaze saat ia menemukan dunia yang telah berada di atasnya sepanjang hidupnya, dan menjadi pahlawan yang dibutuhkan Sidonia.