Di SMA Suimei, asrama Sakura-sou terkenal karena menampung para berandalan sekolah yang paling terkenal. Jadi, ketika Sorata Kanda yang relatif jinak dipindahkan ke asrama, melarikan diri dari rumah sakit jiwa ini menjadi tujuan utamanya. Terperangkap di sana untuk sementara waktu, dia harus belajar bagaimana menghadapi sesama penghuninya, termasuk animator ceria Misaki Kamiigusa, penulis playboy menawan Jin Mitaka, dan Ryuunosuke Akasaka yang selalu tertutup. Dikelilingi oleh keanehan, Sorata sering menemukan jeda dalam interaksinya dengan salah satu temannya yang “normal”, calon pengisi suara Nanami Aoyama.

Ketika Mashiro Shiina seorang siswa pertukaran asing baru bergabung dengan asrama, Sorata langsung terpesona oleh kecantikannya. Di balik penampilannya yang seperti dunia lain, Mashiro adalah seorang sarjana autis, yang mampu dengan kecemerlangan yang terkenal di dunia dalam seninya, namun tidak dapat melakukan tugas sehari-hari yang sederhana. Setelah Sorata akhirnya bertugas merawat Mashiro, keduanya semakin dekat, dengan keinginan awal Sorata untuk melarikan diri dari asrama menjadi tujuan yang terlupakan.

Terlepas dari eksentrisitas mereka, setiap penduduk luar biasa di bidangnya masing-masing, membuat Sorata harus berjuang dengan kurangnya keterampilan tertentu. Dengan kecemerlangan di sekelilingnya, ia dengan demikian berusaha untuk menjadi setara dengan bakat mereka. Berputar di sekitar kesulitan dan kegembiraan para pemerannya yang penuh warna, Sakura-sou no Pet na Kanojo adalah kisah persahabatan, cinta, ambisi, dan patah hati yang mengharukan melalui lensa orang biasa yang dikelilingi oleh yang luar biasa.