Karena pilihan gaya hidup yang buruk, tubuh manusia tertentu selalu mengalami kekacauan. Dengan kuman, bakteri, dan zat asing yang melimpah, pekerjaan berbagai sel menjadi semakin sulit dan berbahaya. Sebagai beberapa orang malang yang menjadi dewasa dalam lingkungan yang kacau ini, Sekkekkyuu AA2153 dan Hakkekkyuu U-1196 berusaha keras untuk memenuhi tugas mereka — bahkan jika itu berarti melihat banyak dari sesama sel kehilangan nyawa dalam tugas.

Berlatar di lingkungan yang sangat berbeda dari kisah induknya, Hataraku Saibou Black menggambarkan perjuangan sel saat mereka berusaha menjaga kesehatan tubuh. Namun, kondisi manusia terus memburuk, dan apakah upaya ini akan menjadi sesuatu yang konkret tergantung pada selnya!