Pada tahun 2021, virus parasit yang dikenal sebagai “Gastrea” menginfeksi manusia dan mengubahnya menjadi monster. Apa yang tersisa dari umat manusia sekarang tinggal di dalam dinding Monolith, dinding yang terbuat dari Varanium, satu-satunya bahan yang dapat melukai Gastrea.

Untuk melawan ancaman yang ditimbulkan Gastrea, anak perempuan “Anak Terkutuk” yang tubuhnya mengandung sejumlah virus yang memberi mereka kemampuan manusia super yang secara resmi disebut Inisiator oleh Tendo Civil Security, diberi mitra yang disebut Promotor, orang yang bekerja untuk membimbing dan melindungi inisiator muda. Tim yang terdiri dari dua orang ini dikirim dalam misi untuk melawan monster yang diciptakan oleh virus Gastrea dan menjauhkan mereka.

Black Bullet berputar di sekitar tim Enju Aihara, seorang Inisiator, dan Satomi Rentaro, seorang Promotor, saat mereka menjalankan misi untuk melawan ancaman Gastrea yang berkembang di kota asal mereka di Tokyo.